وی در خانواده‌ای هنردوست به دنیا آمد و فعالیت‌های هنری خود را از نخستین سال‌های نوجوانی شروع کرد و تا قبل از ورود به رشته تئاتر در دانشگاه، در چندین اثر نمایشی به عنوان بازیگر شرکت کرد.

مدیری تا سال 1372 با نمایش‌های زیادی چون: شوخی، تلگراف، آرسنال، پانسیون، سیمرغ، هملت، کیسه بوکس و... روی صحنه رفت. همچنین در این دوران به عنوان بازیگر در نمایش‌های رادیویی قصه‌های شب نیز حضور داشت.

مدیری در سال‌های آغازین دهه 70، نخستین تجربه حضور خود را در برنامه‌های مذهبی تلویزیون تجربه کرد تا آنکه وارد وادی طنز نمایشی در تلویزیون شد. در مجموعه‌های تلویزیونی نوروز72- بازیگرـ و پرواز 57 - بازیگر و کارگردان- در بهار و زمستان 1372، به عنوان یک بازیگر کمدی معرفی شد.

در سال 81، او به همراه پیمان قاسم خانی؛ نویسنده، قومی را خلق کردند به نام «برره». آنها با طرح معضلات فرهنگی ساکنان روستای خیالی برره، رذایل اخلاقی اجتماع و سنت‌های غلط مردم آن را به نقد کشیدند.

مهران مدیری در کنار علاقمندی‌هایش به هنر نمایش و کارگردانی به عالم موسیقی نیز عشق خاصی دارد. او با انتشار نخستین آلبوم موسیقی‌اش در سال 79، در مقام خواننده با انتخاب ملودی‌ها و تصنیف‌ها ثابت کرد که موسیقی را خوب می‌شناسد.

برخی از آثار هنری مهران مدیری:

• دیگه چه خبر، 1372
• دیدار، 1372
• توکیو بدون توقف، 1381
• همیشه پای یک زن در میان است، 1386
• دایره زنگی، 1386